돌연변이는 생각했던 것보다 더 해롭다 : “동의 돌연변이(침묵 돌연변이)의 대부분은 강력하게 비중립적이다”.

미디어위원회

진화론-돌연변이

2023-02-16

돌연변이는 생각했던 것보다 더 해롭다

: “동의 돌연변이(침묵 돌연변이)의 대부분은 강력하게 비중립적이다”.

(Mutations are more harmful than we thought

: Silencing the ‘wobble’ in the codon table)

by Robert Carter

코돈표에서 동요가설(wobble hypothesis)의 몰락

이 웹사이트의 일반 독자들은 이미 알고 있듯이, 진화 생물학(evolutionary biology)에 변화의 물결이 밀어닥치고 있다. 생명현상의 복잡성이 계속 밝혀지면서, 진화론자들은 과거의 단순했던 주장들을 계속 유지하기 위해서 고군분투하고 있다. 진부하고 오래된 아이디어 중 하나는 게놈(genome, 유전체)이 쓸모없는 '쓰레기(junk)' DNA로 꽉 차 있다는 생각이었다. 우리는 이전에 ‘정크 DNA 이론(junk DNA theory)’이 왜 빨리 소멸되지 않는지, 그리고 그 개념에 집착하는 것이 어떻게 과학적 진보를 늦추었는지에 대한 많은 글들을 게재했다.(참조, The slow, painful death of junk DNA). 그리고 지금도 새로운 발견들이 계속해서 축적되고 있다. 이번에 대박을 터트린 것은 바로 '동요 염기(wooble base)'에 대한 것이다. 이에 대해 설명하겠다.

우리 모두 생물학 수업에서 배웠듯이, 단백질 합성에는 많은 단계들이 있다. 세포는 DNA의 단백질 코딩 유전자에서 시작하며, 그것을 RNA로 전사한다. 리보솜(ribosome)이라 불리는 놀라운 기관이 RNA를 한 번에 세 글자씩 번역하여 단백질을 생성한다. 이 3글자 집합을 코돈(codons)이라고 한다. 리보솜은 운반 RNA(transfer RNAs, tRNA)라고 하는 일련의 어댑터 분자(adapter molecules)들을 사용한다. 각 tRNA의 하단에는 하나의 특정 코돈에 상보적인 세 글자 세트(anti-codon, 안티코돈, 역코돈)가 있다. 각 tRNA의 다른 쪽 끝에는 성장하는 단백질 끝에 추가되기를 기다리는 한 아미노산이 있다. '동요 염기(wobble base)'는 코돈의 마지막 글자이다. DNA에는 4개의 뉴클레오티드(A, C, G, T)가 있으므로 64개(4 × 4 × 4)의 서로 다른 코돈들이 있다. 그러나 우리의 유전자에는 단지 20개의 아미노산(실제로는 21개)들이 암호화되어 있다.[1] 이는 동일한 아미노산에 여러 코돈이 사용될 수 있음을 의미한다(그림 1).

그림 1: 원형 형식의 코돈테이블(codon table, 코돈표). 어떤 글자 세트가 각 아미노산을 지정하는지 보기 위해, 원의 중심에서 바깥쪽으로 읽어보라. 예를 들어, G-G-G의 조합은 본문에 설명된 바와 같이 글리신(Glycine)을 지정한다. RNA는 글자 T를 사용하지 않기 때문에, 4개의 글자는 A, C, G, U이다. 또한 21번째 천연아미노산(canonical amino acid)인 셀레노시스테인(selenocysteine, UGA로 코드화 됨)은 포함되지 않는다.

또한 코돈 테이블은 한 아미노산이 다른 아미노산으로 변경될 때, 그 기능적 충격을 줄이기 위해서 최적화되어있다. 한 돌연변이에 의해 아미노산 종류가 변경되는 스위치가 켜질 때, 그 변화는 일반적으로 화학적 상태가 유사한(예: 비슷한 전하, 크기, 또는 극성) 아미노산으로 변경되도록 설정되어있다.[2] 하나님은 여기에서 우연의 여지를 거의 남겨두지 않으심으로, '동요 염기(wooble base)'가 처음에 생각했던 것보다 더 복잡하다는 사실에 놀랄 필요가 없다.

.단백질 합성, DNA 번역, mRNA 전사를 보여주는 동영상. 이러한 초고도로 복잡한 과정이 자연적 과정으로 우연히 생겨났는가?

https://creation.com/media-center/youtube/protein-synthesis-dna-translation-m-rna-transcription

사람들은 1960년대부터 많은 돌연변이들이 단백질의 아미노산 서열에 영향을 주지 않는다는 사실을 알게 되었다. 그 이유는 돌연변이가 종종 동일한 아미노산을 지정하는 코돈 안에서 전환을 유발하기 때문이었다. 예를 들어, DNA 문자 조합 GGA, GGC, GGG, GGT는 모두 아미노산 글리신을 암호화한다. 그것들은 모두 "GG"로 시작하고 4개의 DNA 뉴클레오티드 중 아무것이나 마지막에 위치할 수 있음을 알 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 각 코돈의 마지막 글자를 '동요 염기'라고 한다. 이것은 돌연변이를 통해, 4개의 DNA 글자들 사이에서 앞뒤로 흔들릴 수 있지만, 단백질은 영향을 받지 않기 때문이다. 단백질의 아미노산 서열을 바꾸는 '비동의 돌연변이(non-synonymous mutations)'와 달리, 이들 동요염기에서의 돌연변이를 ‘동의 돌연변이(synonymous mutations)‘ 또는 침묵 돌연변이(silent mutations)라고 한다.

과학 용어들은 혼란을 줄 때가 많다. 그러나 극적인 효과를 주려고 용어를 선택하는 경우가 많다. 코돈표에서 사용되는 또 다른 용어는 '퇴화(degeneracy)’이다.[3] 이러한 용어는 아미노산을 코딩하는 방식을 진화가 우연히 비효율적이고 대부분 무작위적인 방식으로 발견한 것처럼 들리게 만든다. 과거에 이것은 또한 대부분의 돌연변이가 중요하지 않다고 사람들이 생각하도록 만들었다. 따라서 수년 동안 생물학자들은 동의 돌연변이가 침묵 돌연변이이므로, 중요하지 않다고 생각했다. 나는 이것이 생명체의 설계를 살펴보는 능력을 방해해왔고, 기능들에 대한 탐구를 늦추었다고 생각한다. 특정 아미노산에 대한 다중 코돈이 '중복'이 아니라, 기능을 갖고 있는(예: tRNA 수의 차이에 기인한 단백질 생성 속도의 조절 등) 것이라면, 이는 유전자 코드의 최적화에 있어서 또 다른 수준의 복잡성을 더하는 것이다. 과학자의 단어 선택은 중대한 결과를 초래할 수 있다 : '침묵하는(silent)', '흔들리는(wobbly)', '동의적인(synonymous)', '퇴행적인(degenerate)', '중복된(redundant)'... 이 단어들에서 어떤 패턴을 볼 수 있는가? 모든 단계에서 진화론자들은 생명체가 설계되었을 가능성을 최소화하려고 노력하고 있는 것이다.

패러다임이 무너지고 있다.

진화론자들이 틀렸다는 암시가 수년에 걸쳐 조금씩 흘러나오고 있다. 2007년 초에 우리는 몇몇 박테리아 단백질에서 세 번째 코돈 글자(third codon letter)가 변경되면, 단백질이 잘못 접혀지게 되어 쓸모없게 된다는 것을 알게 되었다. 희귀 코돈(rare codon)으로의 전환은 세포가 그에 상응하는 희귀 tRNA를 찾기 때문에, 단백질 번역이 일시 중지된다. 이렇게 일시 중지되는 동안 단백질이 잘못 접히게 되는 원인이 되고 있었다.[4, 5]

동의(침묵) 돌연변이(즉, 하나의 동요)가 해로울 수 있는 다른 많은 이유가 있다. 단백질 암호를 갖고 있는 유전자의 염기서열은 아미노산을 코딩하는 것 이상의 역할을 한다. 예를 들어, 서열 내 어떤 염기는 히스톤이 결합하는 위치, 인트론/엑손 접합 위치, 또는 여러 유전자 제어인자들이 붙는 지점이 될 수 있다. 나는 2010년 ‘인간 유전체의 접합과 절단(Splicing and dicing the human genome)’ 글에서 이에 대해 썼다. 그 직후 과학자들은 동시에 여러 기능을 가진 뉴클레오타이드를 설명하기 위해 '듀온(duons, 이중암호)'이라는 용어를 만들었다.[6] Creation Ministries International(CMI)의 강사이자 과학자인 필립 벨(Philip Bell)은 스티븐 마이어(Stephen Myer)의 책 ‘다윈의 의심(Darwin's Doubt)’에 대한 리뷰에서 이에 대해 다음과 같이 말했다.

“문제는 이 코드(암호)가 기존의 DNA 코드 위에 바로 쓰여져있다는 것이다! 다시 말해, 3글자 코돈의 많은 것들이 이중 기능을 갖고 있는 것으로 보인다. 따라서 '듀온(duons)'이라고 명명하는 것이 적절하다. 이것은 신다윈주의 진화론(neo-Darwinian evolution)의 관에 못을 박아버리는 것이고, 마이어의 책 ‘다윈의 의심’에서 최신 발견으로 확실히 말하고 싶었던 부분이었을 것이다.”

이것은 워싱톤 대학(University of Washington)의 보도 자료에 기반한 것으로, 그 일부는 다음과 같다.

“워싱톤 대학팀은 그들이 듀온이라고 부르는 일부 코돈이 두 가지 의미를 가질 수 있다는 것을 발견했다. 하나는 단백질 서열과 관련이 있고, 다른 하나는 유전자 조절과 관련이 있었다. 이 두 가지 의미는 서로 조화를 이루며 진화한 것 같다고 연구자들은 생각하고 있었다. 유전자 조절 명령은 단백질의 어떤 유익한 특성을 안정화시키고, 단백질이 만들어지는 방식을 돕는 것으로 보인다. 듀온의 발견은 환자의 유전체를 해석하는 데에 중요한 의미를 가지며, 과학자와 의사가 질병을 진단하고 치료하는 방식에 새로운 문이 열려지는 것이다.”[7]

메인 주제로 돌아가서, 동요염기에 대한 최근 연구는 훨씬 더 놀라운 결과를 가져왔다. 이 주제에 대한 사람들의 이해를 리뷰한 2011년 논문은 다음과 같이 결론지었다. "한때 ‘침묵’하는 것으로 여겨졌던 동의 돌연변이가 이제 단백질 발현, 형태 및 기능의 변화를 일으킬 수 있는 것으로 점차 인정받고 있다." 그들은 침묵 돌연변이가 인간 질병에 상당한 기여를 하고 있다는 것을 알게 되었다. 또한 인간 유전자의 최대 10%가 동의 돌연변이에 의해 유해할 수 있는 하나 이상의 영역을 갖고 있다는 점에 주목했다.[8] 이것도 과소평가된 것이다.

침묵 돌연변이를 연구하는 또 다른 그룹은 코돈의 선택과 그 결과로 접혀진 단백질 모양 사이에 강한 상관관계를 탐지했다고 한 논문에서 보고했다. 그들은 "... 코딩이 단백질의 3차원적 구조를 직접적으로 형성하는 것으로 밝혀진다면, 생물학적 의미는 매우 클 것이다"고 논평했다.[9] 만약 ‘동요염기’ 가설(동요염기가 중립적이라는 가설)이 추락한다면, 생물학적 의미는 매우 클 것이다. 정말로 그렇다.

또 다른 과학자 그룹은 인간 암에서 발견된 659,194개의 동의 돌연변이 목록을 작성했다. 이러한 돌연변이의 기능적 영향을 평가한 후, 그들은 다음과 같이 결론지었다 :

"동의 돌연변이들은 침묵 돌연변이들로 간주되어왔다. 왜냐하면 그것들은 DNA와 mRNA에만 영향을 미치고, 아미노산 서열에는 영향을 미치지 않아, 결과적으로 단백질에 영향을 미치지 않기 때문이었다. 그러나 최근 연구들에 의하면, 동의 돌연변이들은 접합(splicing), RNA 안정성, RNA 구조형성, 번역, 또는 번역과 동시에 일어나는 단백질 접혀짐(protein folding)에 상당한 영향을 미친다는 것이다.”[10]

진화론의 관에 박혀지는 마지막 대못?

이제 Nature 지(2022년 6월)에 쉔(Shen) 등이 보고한 또 다른 새로운 논문은 충격적인 것이었다. 그 제목은 이렇다 : "대표적 효모 유전자의 동의 돌연변이는 대부분 강력하게 비중립적(non-neutral)이다".[11] 이 논문 제목의 의미를 풀려면, 시간이 조금 걸릴 것이다.

첫째, 그들은 효모(yeast)를 연구하고 있었다. 효모는 박테리아와 근본적으로 다른 유전학을 가지고 있다. 따라서 이것은 의미심장한 것이다. 실제로 효모는 여러 면에서 사람과 유전적으로 유사하며, 이들 단세포 유기체는 종종 더 복잡한 종에서 일어날 수 있는 일을 모델링하는데 사용되어왔다.

둘째, "대부분 강력하게(mostly strongly)"라는 문구는 장점을 전달하려는 경우가 아니라면, 잘 사용되지 않는 단어이다. 그들은 동요염기(wobble base) 돌연변이의 대부분이 침묵하는 대신에 유기체에 강하게 해로운 영향을 미친다고 말하고 있는 것이었다. 이것은 지금까지 사실로서 여겨지지 않고 있었다! 진화론자들은 그들의 규칙을 벗어나는 몇 가지 예외도 잘 허용해왔다. 그러나, 이제 아미노산 서열에 영향을 주지 않는 대부분의 돌연변이가 해롭다고 말하는 것은 괜찮을까?

CMI 과학자들이 이에 대해 논의하고 있을 때, 싱가포르 지부의 사무엘 간(Samuel Gan) 박사는 2021년 Creation 지의 인터뷰에서 다음과 같이 말했다.

“이 기사는 기본적으로 동요 가설에 재고가 필요하며, 우리가 아직 해야할 일이 많다는 것을 시사한다. 우리는 아직 초기 단계에 있지만, 이것은 종류(kind)를 넘어서는 진화를 가로막는 또 다른 커다란 장벽으로 보인다.”

그 의미는 분명하다. 아미노산의 변화를 일으키지 않는, 대부분의 침묵 돌연변이들이 생물체에 실제로 해롭다면, 진화적 변화를 가로막는 강력한 장벽으로 세워지는 것이다. 코돈의 세 번째 염기의 '동요(wobbles)'는 결국 중요한 것으로 밝혀지고 있으며, '중복(redundancy)'이나 '퇴화(degeneracy)'라는 말은 커다란 실수였던 것이다! 진화론 진영의 과학자들은 이제 이것을 막 깨닫기 시작했고, 그들 중 일부는 이것을 들여다보는 것을 좋아하지 않는다.

마지막으로 그들은 "비중립적(non-neutral)"이라는 단어를 사용하고 있었다. 중립진화(Neutralism) 이론은 오늘날 할데인의 딜레마(Haldane’s dilemma)라고 불리는 것에 뒤이어 나온 것으로, 일종의 진화론적 탈출 메커니즘이다. 1950년대에 할데인은 자연선택이 해야 하는(변화시켜야 하는) 일이 너무 많다는 것을 깨달았다. 그는 자연선택이 인간과 침팬지 사이의 수백 가지의 차이를 설명할 수 있을 것이라고 추론했지만, 이제 우리 사이에서도 수천만의 유전적 차이가 있음을 알게 되었다. 1960년대 후반에 중립진화 이론(neutral theory, 분자진화의 중립설)이 개발되었고, 여전히 논쟁의 여지가 있지만, 수십 년 동안 지배적인 패러다임이었다. 그들은 유전체의 약 2%만이 단백질을 암호화하기 때문에, 나머지 98%는 자유롭게 돌연변이 될 수 있고, 무작위적으로 부동(draft, 표류)될 수 있다고 추론했다. 이런 식으로 단백질 코딩 부위에서, 수백 개의 선택 가능한 돌연변이들과 정크 DNA에서 무수한 돌연변이들이 두 종 사이의 엄청난 유전자 차이를 가져오게 되었다고 설명하고 있었다. 이러한 점을 염두에 둘 때, 저자들이 거의 모든 침묵 돌연변이들이 ‘강력하게 비중립적(유해하다)’이라고 주장하는 것은 결투를 신청한 것과 같다. 그리고 그들은 이 논문을 세계에서 가장 권위 있다는 과학 저널인 Nature 지에 발표했다.

그들은 연구한 1000개 이상의 동의 돌연변이들 중 4분의 3이 효모 균주의 적응도(fitness)를 상당히 감소시켰다는 것을 발견했다. 그들은 또한 평균적인 동의 돌연변이가 평균적인 비동의 돌연변이와 거의 동일한(부정적) 영향을 미친다는 사실을 알게 되었다. 그들은 연구 초록에서 다음과 같이 결론짓고 있었다 :

"대부분의 동의(침묵) 돌연변이들이 강력하게 비중립적이라는 사실이, 다른 유전자 및 다른 생물에서도 사실이라면, 돌연변이가 중립적이라는 가설에 의존하고 있는, 돌연변이, 자연선택, 효과적인 개체군 크기, 분기 시점, 질병 메커니즘 등에 대한 수많은 생물학적 결론을 재검토할 필요가 있다.”

Nature 지의 같은 이슈에 대한 한 글은 "단백질이 동일하게 유지되더라도, 돌연변이는 중요하다"라는 간단한 제목을 갖고 있었다.[12]

그러나 bioRxiv 지에 발표된 한 논문은 쉔(Shen) 등의 논문(동의 돌연변이의 대부분은 중립적이지 않다는)의 결론을 강하게 반박하고 있었다.[13] 그 논문의 저자들은 쉔(Shen) 등의 연구는 "다양한 분야와 접근에 의해 잘 확립된 결과"와 모순된다고 주장했다. 그러나 많은 과학적 진보는 한때 사실로 여겨졌던 것과 모순되는 것을 발견함으로 이루어졌기 때문에, 이것 자체로는 문제가 되지 않는다. 그리고 그들은 실험에 적절한 통제가 결여되었다고 지적했다. 구체적으로 말하면, 쉔 등은 효모의 유전체 편집을 위해 CRISPR-Cas9 시스템을 사용하였는데, 그들은 CRISPR가 생성하는 것으로 알려진, 비표적효과(off-target effects)를 통제하지 못했다는 것이다. 분명히 의도하지 않은 유전적 변화를 측정할 방법이 없었다. 왜냐하면 비교를 위해, 야생형 효모 균주 하나만 사용했고, 실험할 때처럼 동일한 과정을 거치지 않았기 때문이었다. 또한 그들은 편집된 균주의 전체 유전체를 시퀀싱하지 않았다.

그러나 쉔 등의 연구가 이렇게 명백한 오류를 가지고 있다면, 어떻게 세계에서 가장 권위 있는 과학 저널에 발표될 수 있었는지 궁금하다. 그러나 그 논문이 결국 철회된다 하더라도, 이것이 동요염기(wooble bases)가 중립적이라는 것을 의미하지는 않는다. 그리고 다기능성(polyfunctionality)은 여전히 존재한다. 동의 돌연변이는 여전히 단백질 발현, 형태, 및 기능의 변화를 자주 일으키는 것으로 밝혀지고 있다. 이들은 mRNA 접합, RNA 안정성, RNA 접힘, 단백질 번역, 및 동시-번역 단백질 접힘에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 우리는 동요염기에서 더 많은 기능들이 발견될 것을 기대하면서, 그것들이 한때 생각했던 것보다 훨씬 더 중요하다는 결론을 충분히 내릴 수 있는 것이다.

중립 대립유전자?

우리는 이제 단백질 코딩 영역의 대부분의 변화가 생물체에 유익하지 않다는(해롭다는) 것을 알게 되었다. 이것은 유전적 엔트로피(genetic entropy, 유전자 무질서도의 증가)를 가리킨다. 유전적 엔트로피라는 개념은 중립진화설을 지지하는 사람들(neutralist)의 신념과 용어를 반박하기 위해서 사용하고 있는 개념이다. 유전적 엔트로피는 진화론자들의 주장과 대치된다. 왜냐하면 진화에 대한 최상의 시나리오를 가정해도(즉, 대부분의 돌연변이가 거의 중립적이라고 해도), 철저히 조사됐을 때, 그들의 주장은 사실이 아님이 드러나기 때문이다. 더군다나 중립적이라고 생각됐던 돌연변이들 중 많은 수가 실제로 중립적이지 않다면, 진화론은 완전히 기각되는 것이다. (생각해보라, 돌연변이들의 축적과 자연선택에 의한 점진적 변화는 진화론의 기초이다). 한편 우리는 이미 수학적 근거에 의해서 진화론은 사실일 수 없음을 밝혔다. (참조 : A successful decade for Mendel’s Accountant). 이제 우리는 신다윈주의(neo-Darwinism)의 관에 더 많은 대못을 박을 수 있게 되었다. 우리는 진화론자들에게 진지하게 질문을 던질 수 있다. “그래서 중립 대립유전자(neutral alleles)의 자연선택이 필요했는가? 중립 대립유전자는 무엇인가?”

References and notes

1. The 21st amino acid is selenocysteine. It has its own transfer RNA that uses the codon UGA. This was thought to always be a STOP codon, but multiple gene sequences contain this codon in the middle of the gene. There are many, many other amino acids that are found in our proteins, but these are added to the protein by chemically modifying the amino acids after the protein is manufactured. The selenocysteine tRNA is initially charged with the amino acid serine (using seryl-tRNA ligase) and is then modified to selenocysteine with an enzyme called selenocysteine synthase.

2. Truman, R. and Terborg, P., Genetic code optimisation: Part 1, J. Creation 21(2):90–100, 2007; creation.com/genetic-code-optimisation-1.

3. The term degenerate is also used in quantum mechanics. It simply means “having equal energy”, referring to more than one quantum state. In general, higher symmetry leads to more degeneracy. Lowering symmetry can result in splitting degenerate levels, e.g., by a magnetic field or a coordination complex. Similarly, degeneracy in genetics simply means “coding for the same amino acid”. It does not mean “decrepit”. Instead, it means “lacking distinctness”.

4. Kimchi-Sarfaty, C. et al., A “silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity, Science 315:525–528, 2007.

5. Tsai, C.-J. et al., Synonymous mutations and ribosome stalling can lead to altered folding pathways and distinct minima, J. Mol. Biol. 383(2):281–291, 2008.

6. Stergachis, A.B. et al., Exonic transcription factor binding directs codon choice and affects protein evolution, Science 342(6164):1367–1372, 2013.

7. Seiler, S., Scientists discover double meaning in genetic code, washington.edu, 12 Dec 2013.

8. Sauna, Z.E. and Kimchi-Sarfaty, C., Understanding the contribution of synonymous mutations to human disease, Nat. Rev. Genet. 12:683–691, 2011.

9. Rosenberg, A., Marx, A, and Bronstein, A., Codon-specific Ramachandran plots show amino acid backbone conformation depends on identity of the translated codon, doi.org/10.21203/rs.3.rs-1089201/v1, 2022.

10. Sharma, Y. et al., A pan-cancer analysis of synonymous mutations, Nat. Comm. 10(2569), 2011 | doi.org/10.1038/s41467-019-10489-2.

11. Shen, X. et al., Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral, Nature 606:725–731, 2022.

12. Sharp, N., Mutations matter even if proteins stay the same, Nature 606:657–659, 2022.

13. Kruglyak, L. et al., No evidence that synonymous mutations in yeast genes are mostly deleterious, bioRxiv, 15 Jul 2022 | doi: 10.1101/2022.07.14.500130..

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