후성유전학 메커니즘 : 생물체가 환경에 적응하도록 하는 마스터 조절자

미디어위원회
2023-09-24

후성유전학 메커니즘 

: 생물체가 환경에 적응하도록 하는 마스터 조절자

(Epigenetic Mechanisms : Adaptive Master Regulators of the Genome)

by Jeffrey P. Tomkins, PH.D.  


  후성유전학(epigenetics, 후생유전학) 분야는 유전체(genome)의 연구와 생물체의 적응 반응을 연구하는 과학 분야 중에서 가장 흥미롭고 급속하게 확장되고 있는 분야 중 하나이다. 후성유전학이라는 용어는 유전학(genetics)에 그리스어 접두사 ‘epi’(위, 겉, 추가의 뜻)’를 덧붙인 것으로, 다시 말해 DNA 코드 위에 추가적인 종류의 유전체 언어로서, 유전자가 켜지거나 꺼지는 방식을 조절한다. 심지어 세포핵 내의 염색체의 3차원 구조를 결정하기도 한다.

유전체의 후성유전학적 변화는 다른 생물체(예: 장내미생물)로부터 받는 신호 분자, 먹이, 심지어 스트레스 등과 같은, 생물체가 감지한 주변 환경의 감각 신호에 따라 동적으로 조절된다. 실제로, 많은 후성유전학적 변화들은 유전적이며, 자녀와 손자에게 전달되는 유전형질에 영향을 미친다. 많은 동물과 식물에서 이러한 유전적 변화는 자손이 환경의 어떤 측면에 특별하게 적응할 수 있도록 사전에 조건화된 출발을 제공한다.

두 다른 시스템이 생물체의 염색체를 후성유전학적으로 변경시킬 수 있다. 첫 번째 시스템은 시토신 메틸화(cytosine methylation)로 알려진 것으로, 이는 실제 DNA 염기 분자나 뉴클레오티드 문자에 화학적으로 메틸 그룹(methyl groups)을 추가하는 것이다. 두 번째 시스템은 DNA와 결합되어서 DNA를 포장하고 공간 구조를 다르게 하고 있는 히스톤(histones)이라고 불리는 단백질이 변경(수정, modification)되는 것이다. 이러한 두 가지 유형의 후성유전학적 변경은 전사인자(transcription factors)라 불리는 단백질 조절자가 DNA에 얼마나 접근할 수 있는지를 결정한다. 전사인자는 DNA 내의 조절 부위에 결합하여 유전자 활성을 조절한다. 이 글에서는 각각의 이러한 변경 시스템들을 논의하고, 현재의 후성유전학 지식이 생물체의 적응(adaptation)과 어떻게 관련되어 있는지를 설명할 것이다


시토신 메틸화

DNA 코드는 뉴클레오티드 철자인 A(adenine, 아데닌), C(cytosine, 시토신), T(tyrosine, 티로신), G(guanine, 구아닌)의 순서적 배열로 구성된다.[1,2] 실제 DNA 분자의 후성유전학적 변경은 시토신(사이토신)에 메틸기(methyl groups)라는 작은 후성유전학적 태그(tags, 꼬리표)를 추가함으로 발생하므로, 시토신 메틸화(cytosine methylation)라는 용어로 불린다. 이러한 유형의 변경은 이중 가닥 DNA 분자에서 C가 G와 쌍을 이루기 때문에, C와 G 함량이 높은 유전체 영역에서 특히 두드러진다. DNA 분자에 이러한 메틸 태그가 존재하는 것은 유전자가 발현되는 방식, 즉 유전자를 켜고 끄는 방식에 중요한 역할을 한다.

생물체의 DNA 염기서열은 일반적으로 다양한 조직에 걸쳐 동일하다. 그러나 유전체 전체의 메틸화 상태 또는 프로필은 세포가 위치한 조직의 종류(심장, 폐, 뼈, 뇌 조직 등)에 따라 동적으로 달라질 수 있다. 실제로 많은 장기가 다양한 유형의 세포들로 구성되어 있기 때문에, 메틸화 상태는 같은 조직 내의 세포들 사이에도 다를 수 있다. 인간의 경우 30억 개의 염기들로 구성된 유전체에서 시토신의 4% 이상이 메틸화되어 있다. 시토신이 밀집되어 있는 부위에서는 80% 이상이 메틸화되어 있다.[2]

일반적으로 유전자의 제어 영역인 프로모터(promoter)가 심하게 메틸화되면, 밝기 조절이 가능한 전등 스위치를 낮춘 것처럼, 유전자가 억제되는 결과를 낳는다. 또한 유전자 외부에 있는 증폭자 요소(enhancer elements)라고 불리는 다른 많은 스위치들도 메틸화를 통해 유전자 활성 수준을 조절할 수 있다. 그러나 DNA 메틸화에 의해 조절되는 이러한 조절스위치 뿐만 아니라, 프로모터 뒤에 있는 유전자의 본체에서도 메틸화 수준이 조절되어, 특정 유전자의 활성에 영향을 미친다. 한 유전자의 시작 부분에서 DNA가 더 많이 메틸화될수록, 일반적으로 유전자의 활성도가 떨어진다.

유전체 전체에 걸친 DNA의 메틸화 상태는 리더(readers, 읽기), 라이터(writers, 쓰기), 이레이저(erasers, 지우기)로 불려지는 특수 분자기계들에 의해 고도로 제어, 변경, 유지된다.[2] 리더는 유전체 전체에 걸친 DNA 메틸화의 후성유전학적 상태를 모니터링한다. 라이터는 세포와 세포가 위치한 조직의 필요에 따라 메틸기를 시토신에 동적으로 부착시킨다. 이레이저는 세포의 요구에 따라 유전체 전체에 걸쳐 메틸기를 제거한다. 결과적으로 이러한 작용들이 유전자 발현을 변화시키고 조절한다.

라이터(쓰기) 과정에서 DNA에 메틸기 태그의 부착은 DNA 메틸기전이효소(DNA methyltransferases)라 불리는 효소들에 의해서 부착된다.[2] 인간 및 다른 포유류에서, 과학자들은 최소한 3가지 다른 메틸기전이효소가 라이터로서 작용한다는 것을 발견했다. 메틸기 태그의 지우기 기능은 디메틸라제(demethylases)라 불리는 효소에 의해 이루어지며, 이 효소들은 특수한 효소 기계를 사용하여, 메틸시토신을 제거하고, 일반 시토신으로 대체한다. 특정 디메틸화(탈메틸화, demethylation)를 담당하는 세포 분자기계들이 정확히 무엇인지는 메틸화에 대한 것보다 잘 알려져 있지 않다. 또한, DNA가 세포분열(유사분열, mitosis) 과정 중에 복제될 때, 디메틸화가 발생할 수도 있는데, 이를 수동적 디메틸화(passive demethylation)로 알려져 있다.

DNA 코드는 인체의 모든 세포들에서 매우 유사하지만, 후성유전학적 코드와 그 패턴은 세포와 조직 유형에 따라 다르다. 특정한 세포 유형에서의 전체 유전체 후성유전학적 프로필은 이러한 시토신 태그와 관련하여 메틸롬(methylome, 메틸화 패턴)이라 불려진다. 인간의 건강과 질병과 관련하여, 많은 연구들이 암, 당뇨병, 심장 질환과 관련된 특정 세포 유형에서 이상한 메틸롬 프로필(methylome profiles)을 찾으려 노력하고 있다. 더불어, 메틸롬 프로필은 다양한 종류의 생물 간에 극명하게 다르다. 예를 들어, 곤충의 경우 DNA 메틸화는 주로 유전자 몸체(gene bodies, 유전자의 코딩 영역) 내에서 발생하지만, 식물 및 포유류의 경우 대부분 이동성 유전인자(transposable elements, transposon, 전이인자, 점핑유전자)라고 불리는, DNA의 한 부류(class) 내에서 주로 나타난다.[3]

그림 1. 히스톤(histones) 주위에 DNA가 포장되어 뉴클레오솜(nucleosomes, 히스톤 단백질에 DNA가 감겨 있는 구조)이 형성되는 것을 보여주는 기본 염색질(chromatin) 구조(줄에 달린 구슬).<Image credit: David O Morgan>


히스톤 변경

인간 몸에 있는 거의 모든 세포들은 대략 2m에 달하는 선형 DNA를 포함한 동일한 유전 코드(genetic code)를 갖고 있다. 이러한 엄청난 양의 DNA는 세포핵 내에서 어떻게 조직되는지, 어떻게 기능할 수 있는지 공학적 과제를 제기한다. 이 DNA는 현미경으로도 거의 볼 수 없을 만큼 작은 공간 내에 포장되어 있다. 동시에 DNA는 공간적으로 시간적으로 정교한 방식에 의해, 여러 특수 유전적 분자기계들이 동적으로 접근 가능해야 한다. 

경이로운 공학적 해결책은 바로 DNA 분자가 히스톤이라고 불리는 네 가지 다른 단백질 쌍을 포함하는 특수한 구조 주변에 감겨져 있는 것이다.[4] H2A, H2B, H3 및 H4라는 단백질들이 147개의 DNA 염기를 감싸는 스풀형(spool-shaped) 구조를 이루어, 뉴클레오솜(nucleosome)이라 불리는 비드(bead, 일종의 구슬)를 형성한다 (그림 1). 각 뉴클레오솜 사이에는 생물 종류에 따라 약 10에서 80개의 염기들로 이루어진 링커 DNA(linker DNA)라 불려지는 DNA의 작은 늘어난 부위가 있다. 이 전체 포장 구조는 종종 "구슬-끈(염주) 모델(beads-on-a-string model)"로 불린다.

염색체의 기본 구조를 형성하는 DNA와 히스톤은 함께 "염색질(chromatin)"로 불려진다. 이 염색질화된 DNA는 더 압축되고 조밀한 염색체 구조로 서서히 접혀질 수도 있다. 일반적으로, 염색체에서 더 많이 접히고 포장된 DNA일수록, 해당 부위의 유전자 활동이 줄어든다. 더 풀려진 상태의, 심지어 뉴클레오솜이 고갈된 DNA일수록 유전적으로 더 활동적이다. 사실, 전사(transcription, RNA 복사), 재조합(recombination, 분열 과정 중 DNA 부위의 교환과 뒤섞임), DNA 복제(DNA replication), 또는 DNA 수리(DNA repair, 복구)와 같은 DNA를 템플릿으로 사용하는 과정은 포장되지 않은 "개방된(open, 풀려진)" 염색질에 의존한다.[4]

히스톤은 매우 정교한 방식으로 변경될 수 있는데, 이는 뉴클레오솜의 또 다른 중요한 특성으로, DNA 염색질의 접근성에 관계되어 유전자 활성(gene activity)에 영향을 미친다. 각 히스톤 단백질은 튀어나온 꼬리(tail)를 갖고 있는데, 이 꼬리가 특수한 태그(specialized tags)로 변경될 수 있다.[4] 이러한 히스톤 꼬리 변경은 유전자 발현에 관여하는 분자기계들이 DNA에 더 많이, 또는 덜 접근할 수 있게 만든다.

이러한 단백질 변경(modifications, 수정)은 히스톤 단백질이 만들어진 후에 발생하기 때문에 “번역 후 변경(post-translational modifications)”이라 불린다. 이러한 변경에는 메틸화(methylation), 아세틸화(acetylation), 인산화(phosphorylation), 수모화(sumoylation, 수모일화), 유비퀴틴화(ubiquitylation) 등이 포함된다. 이러한 다양한 태그(tags, 꼬리표)가 뉴클레오솜에 있는 8개의 히스톤 단백질에 서로 다른 방식으로 추가될 수 있기 때문에, 100가지가 넘는 히스톤 문자 상태의 언어가 생성될 수 있다. 이는 매우 복잡한 염색질 조절 시스템으로 이어진다. 또한 히스톤 변경의 조합은 위에서 설명한 DNA의 시토신 메틸화 시스템과도 상호 작용하여, DNA 메틸화효소(DNA methylases)들의 활성과 접근을 제어한다.

현재 염색질(chromatin) 구조에 대한 연구들은 지속적이고 역동적으로 변화하는 유전체의 건축학적 특성(architectural landscape)을 보여주고 있다. 다시 말해, 염색질은 다양한 접근성 상태와 3차원적 구조 사이에서 지속적으로 변경되고 상호 변환되고 있다. 따라서 염색질과 그 뉴클레오솜은 단순히 정적이고 불활성인 포장 구조 그 이상을 나타낸다. 실제로 유전체 전체는 특정 신호에 반응할 수 있는 일종의 동력학적 비계(dynamic scaffold)로서, 핵 내에서 세포내 분자기계들의 다양한 시스템과 구성 요소들에 대한 DNA의 접근성을 조절한다.


적응과 후성유전학

후성유전학이 적응을 촉진하는 주요 방법 중 하나는, 물려줄 수 있는 변경된 유전자 발현을 제공하여, 생물의 후손들이 새로운 환경이나 조건에 대한 적응성을 높이도록 하는 것이다.[5] 즉, 유전 가능한 후성유전학적 변경을 일으킨 이전 사건에 의존하여, 유전적 배경이 동일한 경우에도 다양한 유전 가능한 적응 형질들이 생성될 수 있다는 것이다.

특히 후성유전학적 유전은 식물에서 중요한데, 식물은 더 유리한 환경을 찾기 위해 일어나서 이동할 수 없기 때문이다. 이러한 측면에서 유전되는 후성유전학적 적응에 관한 최초의 연구 중 하나는 잡초 식물인 작은 애기장대(Arabidopsis, thale cress)에 관한 것이었다. 이 연구는 매우 독창적이며, 진화론에 반하는 내용이었기 때문에, 논문 제목이 "진화론의 이단? 후성유전학은 유전되는 식물 형질의 기초이다"[6]로 붙여졌다.

이 연구에서 연구자들은 유전적으로 거의 동일한 80가지 애기장대 품종들을 테스트했는데, 이들은 유전적으로 거의 동일했으며, 몇 가지 종류에서 DNA 메틸화 패턴을 제어하는 유전자가 없는 정도였다. 따라서 이 실험은 유전적으로 유사한 식물의 대규모 집단에 초점을 맞추었는데, 이 집단에는 유전체 메틸화 수준이 정상인 것과 비정상적인 것이 포함되어 있었다. 연구자들은 여러 세대에 걸쳐 식물의 개화 시기와 뿌리 성장을 테스트했다. 이 연구의 목표는 이런 형질들의 다양성이 유전적 또는 후성유전적 차이에 의해 세대에서 세대로 전달되는지 확인하는 것이었다. 연구자들은 개화 시기와 뿌리 길이를 조절하는 애기장대 유전체 영역의 DNA 염기서열이 80개 식물 모두에서 동일하며, 관찰되는 다양성에 기여하지 않는다는 것을 발견했다. 연구팀은 이러한 중요한 형질에 대한 유전적 다양성이 시토신 메틸화(cytosine methylation) 변화와 관련이 있다는 것을 발견했다.

.수정 중인 정자와 난자 세포.

 

동물을 대상으로 한 또 다른 실험에서, 연구자들은 수컷 쥐에게 아세토페논acetophenone이라는 벚꽃 냄새의 화학물질을 맡을 때마다 전기 충격을 주어 공포를 유발했다.[7] 이 실험을 10일간 진행한 결과, 전기 충격을 주지 않아도 벚꽃 냄새가 공기 중에 퍼질 때마다 쥐는 감전될 것으로 예상하고 패닉 모드로 전환했다. 또한 연구자들은 이 쥐들이 냄새와 관련된 후각 수용체가 더 많이 발달하여, 아세토페논 화학물질을 더 낮은 농도로 감지할 수 있다는 사실을 발견했다.

연구자들은 충격을 받은 수컷의 정자를 조사한 결과, 아세토페논 감지를 담당하는 후각 수용체 유전자가 대조군 쥐의 동일한 유전자와 다르게 시토신 메틸화가 되어 있다는 사실을 발견했다. 실제로 이 유전자는 메틸화가 훨씬 적었으며, 이는 더 많은 후각 수용체를 생성하도록 상향 조절되었음을 나타낸다. 그런 다음 연구자들은 전기 충격으로 큰 타격을 받았던 쥐의 정자를 암컷 쥐에 수정했다. 아비 쥐와 함께 있지 않았던 새끼 쥐도 아세토페논 냄새 수용체가 더 많았고, 아세토페논이 공기 중에 가득 차면 불안해했다. 놀랍게도 이 같은 형질은 여러 세대에 걸쳐 후성유전학적으로 전달되었다.

식물과 생쥐에서 시토신 메틸화를 통한 후성유전학적 적응이 유전되고 있다는 두 사례와 마찬가지로, 또한 적응적 히스톤 변경도 여러 종류의 생물들에서 보고되고 있다. 분열효모(fission yeast)와 맥주효모(budding yeast) 모두에서, 효모 배지의 환경 조건에 의해 조절되는 다양한 유도된 히스톤 변경이 최대 20세대까지 유전적으로 유지될 수 있었다.[5] 초파리(Drosophila)에서는 온도 변화, 또는 기아에 따라 히스톤 변경이 조절되었다.[5] 그리고 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)에서는 열 스트레스와 세균 병원체에 노출된 반응으로, 세대 간에 히스톤 관련 유전자 발현 패턴이 전달되었다.[5]


결론

후성유전학에서의 최근 발견들은 진화론의 실패한 돌연변이-자연선택 패러다임에 심각한 문제를 야기시킨다. DNA 염기서열의 무작위적 유전자 변경이 적응에 필요한 형질과 연결되지 않는다면, 신화적인 선택적 에이전트로서 자연(nature)은 기능할 수 없다.

사실, 과학적 증거들이 가리키는 것은 생물들은 공학적으로 설계된 적응 반응으로, 후성유전학적 변경 시스템이 내장되어 있다는 것이다. 

첫째, DNA의 메틸화와 히스톤 변경(수정)은 유전체에서 무작위적으로 나타나는 특성이 아니라, 다양한 환경 신호에 대응하여 유전체 전체에 걸쳐 특정 염색질 위치에 목적을 가진 화학적 태그(꼬리표)가 붙게 되는 과정이다.

둘째, 복잡한 세포내의 분자기계들과 감시 시스템은 생물이 처한 환경을 해석하고, 염색질이 위치한 세포와 조직의 유형에 따라, 매우 다양한 후성유전학적 태그들을 부착한다는 것이다. 

셋째, 세포가 복제되는 동안, 또는 번식을 위해 정자와 난자가 만들어질 때, 완전한 후성유전학적 시스템이 세포성장 동안 다음 세대로 전달되기 위해서는, 염색질 프로파일을 복제하는 별도의 필수적인 시스템이 존재해야 한다.

무작위적 돌연변이와 자연선택이라는 진화론의 이야기로는 이러한 정교하게 설계된 DNA 시스템을 설명할 수 없다. 오직 창조주 예수 그리스도만이 설명할 수 있다.


References

1. Kumar, S., V. Chinnusamy, and T. Mohapatra. 2018. Epigenetics of modified DNA bases: 5-methylcytosine and beyond. Frontiers in Genetics. 9: 640.

2. Mattei, A. L., N. Bailly, and A. Meissner. 2022. DNA methylation: A historical perspective. Trends in Genetics. 38 (7): 676-707.

3. Ashe, A., V. Colot, and B. P. Oldroyd. 2021. How does epigenetics influence the course of evolution? Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 376 (1826): 20200111.

4. Millán-Zambrano, G. et al. 2022. Histone post-translational modifications—cause and consequence of genome function. Nature Reviews Genetics. 23: 563-580.

5. Stajic, D. and L. E. T. Jansen. 2021. Empirical evidence for epigenetic inheritance driving evolutionary adaptation. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 376 (1826): 20200121.

6. Pennisi, E. 2013. Evolution heresy? Epigenetics underlies heritable plant traits. Science. 341 (6150): 1055.

7. Dias, B. G. and K. J. Ressler. 2014. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience. 17: 89-96.

* Dr. Tomkins is Research Scientist at the Institute for Creation Research and earned his Ph.D. in genetics from Clemson University.

.Cite this article: Jeffrey P. Tomkins, Ph.D. 2023. Epigenetic Mechanisms: Adaptive Master Regulators of the Genome. Acts & Facts. 52 (7).


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출처 : ICR, 2023. 6. 30

주소 : https://www.icr.org/article/epigenetic-mechanisms-adaptive-master/

번역 : 미디어위원회



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